Electrochimioterapia in oncologia veterinara
Dr. Anca Rusu, DVM
Electrochimioterapia este o metoda inovativa, eficienta, prin care, sub anestezie, se administreaza un citostatic intravenos si/sau intralezional si apoi se aplica impulsuri electrice la nivel tumoral, în momentul în care concentratia tisulara a agentilor citotoxici este maxima. Rolul impulsurilor electrice este de a permeabiliza membrana celulei tumorale si de a permite patrunderea macromoleculelor citotoxice. Are toxicitate sistemica minima si este bine tolerata de pacientii cu comorbiditati importante. Este o terapie ale carui efecte secundare se limiteaza la eritem, edem local sau eroziuni superficiale si cicatrici ale tegumentului. In schimb raspunsul la tratament este extrem de favorabil rata de vindecare are o proportie foarte ridicata.
Introducere in electrochimioterapia veterinara
Tratamentul cancerului este de obicei unul multimodal, care include: chirurgie, radioterapie, chimioterapie, electrochimioterapie sau orice combinație a acestora, aceste metode fiind de cele mai multe ori complementare, fara a se exclude reciproc. Pentru a alege o procedură terapeutică potrivită fiecărui pacient este important sa cunoastem istoricul medical al pacientului, sa stabilim un diagnostic de certitudine si sa incadram boala intr-un stadiu de evolutie.
In acest sens este necesara o bază de date minimă asupra stării de sănătate/boală a pacientului, ce se obține prin examen de sânge (analize hematologice si biochimice) și examen de urină. Urmatorul pas este reprezentat de colectarea de probe citologice/tisulare in vederea stabilirii unui diagnostic morfologic. Acest lucru poate fi realizat cu ajutorul unor punctii aspirative/non-aspirative cu ac fin (FNA – fine needle aspiration) sau prin recoltarea unei probe biopsice (prin diferite metode). Pentru stadializarea corespunzătoare și emiterea unui prognostic corect se vor efectua radiografii (simple sau/și cu constrast), ecografii sau examinare prin CT (tomografie computerizata).
Odată stabilit diagnosticul este importantă definirea obiectivelor și așteptărilor de la tratamentul aplicat.
In oncologia veterinara principalul obiectiv este acela de a imbunatati calitatea vietii pacientului si, daca este posibil, de a prelungi durata acesteia.
Scurt istoric al electrochimioterapiei
Electrochimioterapia este o procedura folosita cu succes in tratamentul tumorilor solide de aproximativ 30 de ani. In medicina umana Bleomicina a fost utilizata pentru prima data in cadrul unei sedinte de electrochimioterapie in anul 1991 in Franta, iar primul astfel de tratament folosind Cisplatin a fost aplicat in 1995 in cadrul Institutului de Oncologie din Ljubljana, Slovenia.
In anul 1997 s-au efectuat si primele tratamente pe animale in cadrul Scolii veterinare nationale Alfort (École nationale vétérinaire d’Alfort).
Incepand din 2003 se naste proiectul ESOPE (Standardul European de Proceduri pentru Electrochimioterapie) pentru care 4 centre europene (Franta, Danemarca, Irlanda si Slovenia) se unesc si lucreaza pentru a valida utilizarea clinica si pentru a stabili un standard de proceduri in electrochimioterapie la nivel european.
Rezultatele apar 3 ani mai tarziu si astfel incepand din 2006 electrochimioterapia este validata si definita printr-un standard de proceduri.
In 2012 este lansat primul aparat de uz veterinar pentru electrochimioterapie.
Ce este electroporatia? Mecanism de actiune
Electroporatia este electropermeabilizarea membranelor celulare, care constă în creșterea conductivității electrice și a permeabilității membranei plasmatice a celulelor, fiind determinată de aplicarea unui câmp electric extern. Această procedură este utilizată în special în biologia moleculară, cu scopul de a introduce anumite substanțe într-o celulă (in cazul nostru – un medicament citostatic) prin aplicarea unor impulsuri electrice scurte și intense care să permeabilizeze tranzitoriu membrana celulară. Această procedură este denumită electrochimioterapie, atunci când moleculele care trebuie transportate sunt reprezentate de un agent chimioterapic.
Celulele tumorale sunt mai sensibile la electroporatie decat celulele tesuturilor sanatoase, ceea ce explica rata scazuta de complicatii locale pentru zonele in care se aplica procedura. Electrochimioterapia nu are in general efecte secundare sistemice deoarece concentratia substantelor citostatice in celulele normale este scazuta.
Cum distruge electrochimioterapia celulele tumorale?
Efectele anticancerigene ale electrochimioterapiei sunt multiple si includ:
- Prin aplicarea impulsurilor electrice sunt generati micropori in membrana celulelor tumorale care permit patrunderea substantelor citotoxice intracelular. In acest mod efectul este superior chimioterapiei clasice.
- Electrochimioterapia produce de asemenea modificari vasculare locale – vasoconstrictie, colaps vascular local – ceea ce duce la intreruperea circulatiei sangelui catre tumora. Privarea tesutului tumoral de aportul sangvin va inhiba multiplicarea celulara si va duce la moartea celulelor tumorale. De asemenea, ca urmare a acestor efecte asupra vascularizatiei locale substantele chimioterapice vor fi practic sechestrate o perioada mai lunga de timp la nivelul tesutului tumoral, crescand astfel eficienta acestora
- Electrochimioterapia stimuleaza sistemul imunitar sa recunoasca si sa lupte pentru eliminarea celulelor tumorale.
Ce trebuie sa stie medicul veterinar inainte de efectuarea electrochimioterapiei?
Înainte de efectuarea procedurii, medicul trebuie să calculeze cu atenție pașii de urmat și să adapteze terapia pentru nevoile fiecărui pacient în parte. Acest lucru poate fi uneori realizat cu ajutorul imagisticii (CT și RMN), pentru a obține o imagine tridimensională cât mai exactă a tumorii. Această informație este foarte importantă deoarece astfel se poate aproxima volumul tumorii și decide asupra tipului de terapie, locului și unghiului de inserție a electrozilor și tensiunii aplicate.
Pregatirea pacientului si anestezia
Inainte de anestezie va fi recomandat un repaus alimentar de aproximativ 12 ore.
Protocolul de anestezie generala va fi adaptat pentru fiecare pacient in functie de specie, varsta, diagnostic, comorbiditati, etc. Localizarea si dimensiunea formatiunilor sunt de asemenea factori ce vor dicta necesarul de analgezie, iar in acest sens se vor putea efectua diferite tehnici de anestezie loco-regionala.
Administrarea unor substante miorelaxante va ajuta la reducerea intensitatii contractiilor musculare ce apar in timpul procedurii.
Cum se efectuează electrochimioterapia?
Procedura propriu-zisa:
Electrochimioterapia este un tratament simplu si usor de aplicat.
Primul pas: pregatirea aseptica a locului tumorii (include tunderea parului, curatarea mecanica si aplicarea unor substante antiseptice pe intreaga suprafata si pe margini de cativa centrimetri de jur-imprejur)
a. Anestezie generala pentru asigurarea sigurantei pacientului
b. Administrarea injectabila a citostaticului (bleomicina sau cisplatin) intratumoral si/sau intravenos
c. Aplicarea impulsurilor electrice: 8 impulsuri de cate 100 μs la interval de 2 ms (conform protocolului standard ESOPE 2006).
Sursa: Leroy Biotech
Pasul doi: Administrarea citostaticului intravenos si/sau intratumoral si peritumoral sau intra-/perilezional. Medicamentul se infiltreaza injectabil si este necesara atentie pentru a obtine o distributie uniforma a substantei. Doza de citostatic administrata local variaza in functie de volumul tumoral (de exemplu in cazul Cisplatinului doza recomandata este in general de 0,3-0,5mg/cm3, in cazul administrarii intravenoase doza se raporteaza la suprafata corporala a pacientului – de exemplu pentru Bleomicina doza uzuala este de 30mg/mp).
Pasul trei: Dupa aproximativ 5 – 15 minute de la injectarea citostaticului se aplica impulsurile electrice. Electrozii din material metalic inoxidabil sunt aplicati pe suprafata pielii/tumorii. Zona este pregatita folosind gel ecografic pentru a asigura un contact optim.
a. Medicamentul chimioterapic inconjurand celula tumorala
b. Electroporarea expune celula la un camp electric de mare intensitate ce destabilizeaza temporar membrana celulara. Acesta este momentul in care membrana celulara este permeabila pentru substanta citostatica ce inconjoara celula
c. Dupa incheierea tratamentului porii membranei celulare se inchid, sechestrand citostaticul in interior
Sursa : Leroy Biotech
O sedinta poate sa dureze intre 20 – 60 minute, in functie de numarul leziunilor si dimensiunea acestora.g
Efecte secundare
În ceea ce privește efectele secundare inerente tehnicii, cele descrise cel mai frecvent sunt contracțiile musculare involuntare la locul de aplicare a impulsurilor electrice, dar este important de stiut ca aceste contracții încetează imediat dupa aplicarea impulsurilor.
Local poate sa apara o reactie inflamatorie, edem, eritem, durere, necroza, cu formarea unei cruste superficiale la nivel cutanat sau a unor ulceratii, in special in cazul tumorilor de mari dimensiuni, insa toate acestea se vindeca treptat in decurs de cateva zile/saptamani dupa procedura.
Când este indicată electrochimioterapia?
Unele tipuri de cancer sunt mai potrivite pentru tratamentul cu electrochimioterapie, acestea sunt:
Carcinoame: carcinomul scvamocelular (sau carcinomul cu celule scuamoase) auricular sau al planului nazal (pisici), carcinomul scvamocelular cutanat, carcinomul cu celule bazale cutanat, adenocarcinomul perianal (câini);
Melanoame: orale, cutanate și conjunctivale (caini);
Tumorile mastocitare (mastocitom);
Melanocitoame;
Plasmocitoame;
Tumora veneriana transmisibilă (TVT);
Epulis (neoplazie orală benignă, frecventă la câini și pisici)
Sarcoame de tesut moale
Tumori perianale (adenom de glanda perianala, adenocarcinom de glanda perianala)
Limfom cutanat localizat
Tumori mamare (pentru intarzierea aparitiei recidivelor locale sau pentru reducerea volumului tumoral)
Pacientii cu tumori ale cavitatii orale pot de asemenea sa beneficieze de acest tratament:
Melanoame orale
Carcinom scvamocelular oral
Ameloblastom acantomatos
Utilizarea electrochimioterapiei este o decizie a medicului veterinar specializat în oncologie veterinară, care va determina în ce context și în ce mod va fi benefic pentru animalul de companie în tratamentul cancerului (selectia pacientilor este extrem de importanta).
Care sunt avantajele electrochimioterapiei?
- Este o procedura extrem de eficienta, conservativa, minim invaziva, ce poate inlocui in anumite situatii o interventie chirurgicala radicala, mutilanta pentru pacient
- Electrochimioterapia are avantajul de a fi o procedura rapida, usor de tolerat de catre pacienti: nu necesita spitalizare indelungata iar recuperarea este mult mai usoara si rapida decat in cazul unei interventii chirurgicale
- Efect rapid: primele rezultate vizibile pot sa apara deja in 48 ore de la tratament
- Absenta sau reducerea efectelor adverse sistemice datorita administrarii unor doze reduse de citostatic
- In general, dupa vindecare, aspectul estetic este foarte bun
- Posibilitatea de a trata o suprafata mare intr-un interval de timp scurt
- Chiar si in situatia in care efectul nu este unul curativ, definitiv, se poate obtine un bun control local al tumorii, lucru ce duce la imbunatatirea calitatii vietii si, posibil, la prelungirea acesteia
Substante folosite in electrochimioterapie
Cele doua medicamente utilizate cel mai frecvent si care au demonstrat cele mai promitatoare rezultate sunt Bleomicina si Cisplatin.
Bleomicina, un antibiotic antitumoral, este un compus hidrofil cu o capacitate redusa de a depasi membrana celulara in conditii obsinuite, dar care este extrem de citotoxic odata ce patrunde in celula si se leaga de ADN. Eficienta bleomicinei este crescuta de 1000 de ori ca urmare a electroporatiei celulelor.
Cisplatin, un medicament chimioterapic din clasa derivatilor de platina, de asemenea cu o capacitate redusa de a patrunde intracelular, devine citotoxic odata ce se leaga de ADN. Prin electroporatie se potenteaza de aproximativ 80 de ori citotoxicitatea sa.
Ingrijirea pacientilor dupa procedura
Dupa incheierea tratamentului se vor administra medicamente pentru reversia efectului sedativ al anestezicelor iar pacientii se vor trezi in scurt timp. Vor ramane sub supraveghere medicala timp de cateva ore dupa procedura, insa nu este necesara internarea acestora pe termen lung.
Pacientii vor fi monitorizati dupa fiecare sedinta de electrochimioterapie si vor reveni saptamanal la control in clinica. Controlul durerii va fi asigurat prin administrarea unor medicamente pe cale orala (antiinflamatoare nesteroidiene, analgezice). Unii pacienti vor beneficia si de administrarea unui antibiotic pe cale orala, insa de cele mai multe ori va fi suficienta aplicarea topica a unui antiseptic local si/sau a unei creme cicatrizante. In unele situatii poate fi necesara plasarea unui guler de protectie pentru a preveni autotraumatizarea. Foarte rar vor fi necesare bandajele sau imbracamintea de protectie (acest lucru depinde de localizarea formatiunilor/leziunilor).
In situatia in care dupa administrarea citostaticului apare o scadere usoara a poftei de mancare sau senzatie de greata acest lucru va fi ameliorat prin administrarea unui antivomitiv.
Evaluarea raspunsului la tratament
Eficienta tratamentului se apreciaza la fiecare recontrol in cadrul examinarii fizice. Se realizeaza masuratori pentru fiecare leziune in parte si se documenteaza prin imagini fotografice evolutia pacientului. In perioada de observatie aceste diferente ale dimensiunii leziunilor sunt inregistrate si consemnate in fisele pacientilor.
Cate sedinte sunt necesare?
Numarul de sedinte depinde de numarul si dimensiunea formatiunilor tumorale, precum si de raspunsul la tratament. In general 1-3 sedinte sunt suficiente pentru leziunile <3-5 mm. Pentru leziuni extinse/formatiuni de mari dimensiuni pot fi necesare 4 sedinte sau mai multe.
Intervalul dintre sedinte este in mod uzual de aproximativ 2 saptamani. In cazul unui tratament paliativ, sedintele pot fi efectuate in functie de raspunsul la tratament (astfel o sedinta lunara poate ajuta la stabilizarea unei tumori invazive).
Concluzii
Electrochimioterapia a devenit o opțiune promitatoare de tratament local in oncologia veterinara.
Ea este utilizata pentru o varietate de tumori, inclusiv carcinom cu celule scuamoase, sarcoame ale țesuturilor moi, tumori mastocitare, limfoame localizate, melanoame, tumori veneriene transmisibile, adenoame perianale, adenocarcinoame ale glandei anale și fibropapiloame etc.
Această tehnică poate fi utilizată inclusiv pentru tumorile excizate incomplet și/sau tumorile care nu pot fi excizate deoarece o interventie chirurgicala ar fi mutilanta pentru pacientii respectivi si ar produce complicații majore. Poate fi considerată o alternativă la radioterapie pentru acei pacienți care nu pot fi supuși radioterapiei din diverse motive.
Rezultatele obtinute indica un raspuns favorabil obiectiv in peste 80-90% din cazuri, demonstrand eficienta ridicata a acestei metode.
In mod previzibil rezultatele optime sunt obtinute atunci cand tratamentul este initiat la cat mai scurt timp dupa debutul bolii si in special in cazul pacientilor cu formatiuni de mici dimensiuni (milimetrice). Totusi, desi aceasta procedura este efectuata de multe ori in cadru paliativ, in stadii avansate de boala, este important de mentionat ca dupa finalizarea sedintelor de electrochimioterapie majoritatea pacientilor semnaleaza o imbunatatire a calitatii vietii.
